浙大精中（杭州七院/浙大脑院附属医院）双聘教授胡海岚团队《Cell》发文揭示压力传播路径：神经元和胶质细胞上演的“动态探戈”

在快节奏的现代生活中，压力如影随形。赶不完的DDL、堆积如山的课业、激烈的竞争，甚至通勤中突发的交通堵塞，都可能让情绪瞬间“崩盘”。压力过载不仅侵蚀心理健康，更成为抑郁症等严重精神疾病的“推手”。 在与压力的博弈中，去甲肾上腺素（NE）——这一被称为“压力荷尔蒙”的单胺类神经递质，与情绪调节和精神障碍密切相关，因此成为抑郁症治疗的重要靶点。目前，临床上广泛使用抑制去甲肾上腺素转运体（NET）的药物来治疗抑郁症，这些药物会提高突触间隙NE的浓度，由此催生了“抑郁症源于NE缺乏”的经典假说。然而，长期悬而未解的是—— 压力以及负面情绪本身恰恰会引起大脑内NE水平的急剧升高，这一现象与“NE缺乏导致抑郁”的传统理论相矛盾。因此，破解NE在抑郁症中的调控密码、解析压力转化为抑郁病理的动态神经机制是神经科学领域亟待解决的关键问题。 

2025年4月24日，浙江大学医学院附属精神卫生中心（杭州市第七人民医院/浙大脑院附属医院）双聘专家胡海岚教授团队在《Cell》杂志上发表题为“Neuron-astrocyte Coupling in Lateral Habenula Mediates Depressive-like Behaviors”的研究论文。该研究聚焦脑内两类主要的细胞类群：神经元和星形胶质细胞，系统解析了压力导致抑郁的神经胶质动态交互机制。研究团队绘制了大脑内压力信号传输的时序图谱，首次发现由外侧缰核（LHb）神经元、蓝斑核去甲肾上腺素能（LC-NE）神经元及外侧缰核星形胶质细胞构成的循环神经网络，在应激压力和抑郁发生中的关键作用。这三组特异性的细胞类群形成循环的“铁三角”动态编码压力的发生，该循环神经网络反复激活会诱发抑郁症。通过实时追踪压力信息在大脑中的传输时序，研究团队还揭示了NE在抑郁症中看似矛盾的角色背后的核心机制：NE调控的关键不在于“总量多少”，而在于“释放节奏”。这些研究成果为深入理解抗抑郁药物的作用机制提供了全新视角，对阐明压力相关精神障碍的病理机制具有重要的科学价值。阐释应激压力导致抑郁的动态编码规律、核心神经环路和关键信号分子，为压力管理和抑郁预防提供了新的诊疗策略。

缰核（Habenula）是位于大脑皮层下的一个核团，因其解剖形态与缰绳相似而得名。这个古老的核团在进化上高度保守，广泛存在于所有的脊椎动物中。其中，外侧缰核在情绪调控中具有重要作用。外侧缰核神经元会被失望、恐惧等一系列负面情绪显著激活，进而抑制与奖赏相关的多巴胺能神经元。因此，外侧缰核被称为“大脑的反奖赏中心”。既往研究普遍聚焦于外侧缰核的神经元，而占脑内半数的星形胶质细胞在应激压力和抑郁症中的功能长期处于研究盲区。

为研究这个“盲区”，研究人员向小鼠施加足底电击引发其产生压力效应，利用多通道光纤记录技术，实时监测了多个脑区星形胶质细胞的钙信号。团队发现，压力会激活大脑中多个脑区的星形胶质细胞，传统认知中作为大脑“胶水”的星形胶质细胞可以像神经元一样被兴奋。其中，外侧缰核的星形胶质细胞反应速度最快、活跃度最高，堪称压力响应的“先锋部队”。

另一方面，在对神经元钙活动记录中，研究人员进一步观察到：当小鼠遭遇压力时，外侧缰核神经元会先爆发一波快速而猛烈的钙活动，短暂回落后紧接着又产生第二波持续时间更长的钙活动。与其他脑区单次响应不同，外侧缰核神经元呈现独特的“双脉冲激活模式”(Biphasic Ca²⁺ activity），仿佛对同一刺激做出“双重确认”(Double-take)。这些结果提示外侧缰核这一核团在大脑压力信息处理中可能发挥关键作用。因此，研究人员接下来同步监测了外侧缰核神经元和星形胶质细胞的活动。记录结果显示：外侧缰核的神经元和星形胶质细胞在应激压力下上演精准接力，星形胶质细胞的活动精准卡位在神经元两次活动之间。根据这一现象，研究团队猜测，是否外侧缰核神经元触发星形胶质细胞响应，星形胶质细胞反过来推动神经元的第二波活动。

为了验证上述假设，团队开展了一系列在体和离体实验。结果出人意料：在自由活动的小鼠中，外侧缰核神经元可以迅速启动星形胶质细胞响应，然而在离体脑片中，这一“遥控效应”却完全消失。此现象提示，外侧缰核神经元并非通过局部信号直接驱动星形胶质细胞，而是依赖于在体环境特有的"中介信使"。结合药理学和光遗传学实验，研究人员最终锁定了这一“信号中转站”— 蓝斑核。蓝斑核位于脑干，是大脑中“压力分子”去甲肾上腺素的主要生产中心。团队发现，外侧缰核神经元通过调动下游蓝斑核去甲肾上素能神经元 “跨区遥控”星形胶质细胞。进一步的实验揭示，外侧缰核星形胶质细胞释放ATP/腺苷和谷氨酸两种胶质递质，以“组合拳”的方式推动神经元的第二波活动。综合这些发现，研究人员勾勒出压力信息在大脑中的传播路径：当压力来袭，外侧缰核神经元率先发出“警报”，激活蓝斑核去甲肾上腺素能神经元释放去甲肾上腺素，这些“压力分子”到达外侧缰核后，启动星形胶质细胞的活动，外侧缰核星形胶质细胞承前启后，通过释放双重递质为神经元的第二波活动 “蓄能加压”。

基于上述解析的“外侧缰核神经元-蓝斑核去甲肾上腺素能神经元-外侧缰核星形胶质细胞”循环神经网络，研究团队评估了该网络的抑郁调控功能。实验结果发现，特异性激活外侧缰核星形胶质细胞，会显著降低小鼠的抗压能力，少数几次的压力刺激，便足以诱发情绪“崩盘”。相反，当研究人员使用抑制星形胶质细胞钙活动的工具“封印”外侧缰核星形胶质细胞时，即使在高压情况下，小鼠依然能维持情绪稳定，未出现抑郁状态。这些结果证实了循环“铁三角”在压力诱发抑郁症中的核心作用。

临床上常用的抗抑郁药物，包括：三环类抑制剂（TCA）、选择性血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）以及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NRI），这些药物会抑制去甲肾上腺素转运体（NET），阻断去甲肾上腺素（NE）的再摄取过程，增加胞外NE的浓度。团队在研究过程中发现，压力也会引起胞外NE浓度升高，这些NE分子会激活外侧缰核的星形胶质细胞，驱动“外侧缰核神经元-蓝斑核去甲肾上腺素能神经元-外侧缰核星形胶质细胞”循环网络，引发抑郁症。这直接触及了精神疾病领域长期存在的核心争议：NE分子究竟是抑郁症的“解药”还是“毒药”?

这个谜团，在实验中得以解开。原来，NE的功能远非简单的“多与少”— 其“释放模式”才是关键。通过实时监测NE的动态，研究人员捕捉到，在应激压力下，外侧缰核存在两种去甲肾上腺素释放模式：一种是瞬时的强烈释放（Phasic）；另一种是缓慢的持续释放（Tonic）。值得注意的是，只有瞬时释放（Phasic）模式才能有效启动外侧缰核星形胶质细胞的钙活动。而抗抑郁药SNRI、NRI缓慢增加胞外NE的浓度，这种模式虽然提高了胞外NE浓度，但并不能激活外侧缰核的星形胶质细胞。相反，由于这类药物持续阻断NE的回收，导致神经元内部NE库存不足，反而抑制了NE瞬时释放（Phasic），使得星形胶质细胞无法完成压力信号的传导，从而阻断压力信号的循环。因此团队预测，这类药物很可能预防抑郁症的发生，并且在实验中验证了这一推测 — 在压力来临前提前给予NRI预防了抑郁行为的出现。

这项研究解开了NE在抑郁症中的“矛盾密码”，揭示了压力导致抑郁的核心机制，为临床治疗提供了多个可成药的抗抑郁分子靶点。

外侧缰核和蓝斑核循环接力传递压力信息，介导抑郁症的发生

浙江大学医学院脑科学与脑医学学院/教育部脑与脑机融合前沿科学中心/脑机智能全国重点实验室/南湖实验室/新基石研究员/浙江大学医学院附属精神卫生中心双聘教授胡海岚教授是本文的通讯作者，博士生辛倩倩、王俊盈为共同第一作者。此外马欢教授、李晓明教授、本科生郑锦坤、博士后檀毅、博士生贾晓宁、博士后倪哲一、本科生徐子杰、北京大学李毓龙教授、冯杰思博士和武照伐博士（现为中国科学院遗传与发育生物学研究所研究员）也在其中做出了重要贡献。该研究主要受科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目，国家自然科学基金重点项目/基础科学中心项目，新基石研究员项目，浙江省“尖兵领雁”科技计划项目，中央基本科研业务费，中国医学科学院中央级公益性科研院所基本科研业务费，杭州市第七人民医院高峰学科项目，杭州市医学重点学科建设项目的资助。

胡海岚实验室近年来在社会竞争 (Science 2011, 2017; Neuron 2022; Cell 2023; Neuron 2024) 和抑郁症机制（Science 2013; Nature 2018a, 2018b; Nature 2023; Science 2024; Cell 2025) 的研究中取得了一系列优秀的成果。实验室目前有多个方向的课题正在展开，诚招相关专业的特聘研究员、博士后和研究助理。 

详细招聘信息见：

http://www.hailanhu-lab.net/zw/index.php?c=article&a=type&tid=30

简历投递（有意者请将个人简历等材料发至）：

huhailan@zju.edu.cn

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.04.010